(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202211283701.1 (22)申请日 2022.10.20 (71)申请人 海南锦瑞制药有限公司 地址 570216 海南省海口市南海大道海口 保税区8号厂房 (72)发明人 王磊　潘淑华　王进宇　 (74)专利代理 机构 北京汇智英财专利代理有限 公司 11301 专利代理师 张燕燕 (51)Int.Cl. C07H 19/20(2006.01) C07H 1/00(2006.01) C07H 1/06(2006.01) A61K 9/19(2006.01) A61K 47/02(2006.01)A61K 31/7076(2006.01) A61K 47/10(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 磷酸氟达拉滨的制备方法及注射用磷酸氟 达拉滨的制备方法 (57)摘要 本发明提供一种磷酸氟达拉滨的制备方法 及注射用磷酸氟达拉滨的制备方法， 属于药物制 备技术领域， 所述磷酸氟达 拉滨是取磷酸氟达 拉 滨粗品加至乙醇水溶液中分散， 滴加氢氧化钠水 溶液直至磷酸氟达拉滨完全溶解， 脱色， 所得滤 液中滴加磷酸水溶液至pH值为3.5以下时， 再补 加盐酸水溶液调pH， 析晶制得； 所述注射用磷酸 氟达拉滨是取磷酸氢二钠 ‑磷酸二氢钠缓冲液， 加入所述磷酸氟达拉滨， 再加入 氢氧化钠水溶液 至磷酸氟达拉滨溶解， 再加入甘露醇， 然后调节 pH值， 最后经脱色、 过滤、 冻干制得。 本发明通过 调整磷酸氟达拉滨粗品的精制过程， 有效提高了 磷酸氟达拉滨原料药的纯度， 降低了磷酸氟达 拉 滨中杂质A、 杂质C、 杂质F及总杂质的含量。 权利要求书1页 说明书8页 CN 115448966 A 2022.12.09 CN 115448966 A 1.一种磷酸氟达拉滨的制备方法， 其特征在于， 所述制备方法是取磷酸氟达拉滨粗品 加至乙醇水溶液中分散， 滴加氢氧化钠水溶液直至磷酸氟达拉滨完全溶解， 加入活性炭脱 色， 所得滤液中滴加磷酸水溶液至pH值为3.5以下时， 再补加盐酸水溶液至pH值为1.5～ 2.0， 析晶， 即得 所述磷酸氟达拉滨。 2.根据权利要求1所述的磷酸氟达拉滨的制备方法， 其特征在于， 乙醇水溶液的浓度为 70～75wt％； 磷酸氟达拉滨粗品与乙醇水 溶液的重量体积比为1g： 7～8mL。 3.根据权利要求1或2所述的磷酸氟达拉滨的制备方法， 其特征在于， 加入所述磷酸氟 达拉滨粗品时乙醇水 溶液的温度为15℃以下； 滴加氢氧化钠水溶液、 脱色、 滴加磷酸水溶液及补加盐酸水溶液时， 体系的温度均为15 ℃以下。 4.根据权利要求1或2所述的磷酸氟达拉滨的制备方法， 其特征在于， 氢氧化钠水溶液 的浓度为6～8wt％。 5.一种注射用磷酸氟达拉滨的制备方法， 其特征在于， 所述注射用磷酸氟达拉滨的制 备方法是取磷酸氢二钠 ‑磷酸二氢钠缓冲液， 加入权利要求1 ‑4中任一项所述磷酸氟达拉 滨， 再加入氢氧化钠水溶液至磷酸氟达拉滨溶解， 再加入甘露醇， 然后调节pH值， 最后经脱 色、 过滤、 冻干， 即得 所述注射用磷酸氟达拉滨。 6.根据权利要求5所述的注射用磷酸氟达拉滨的制备方法， 其特征在于， 所述磷酸氢二 钠‑磷酸二氢钠缓冲液的pH值 为7.6～7.8。 7.根据权利要求5或6所述的注射用磷酸氟达拉滨的制备方法， 其特征在于， 所述注射 用磷酸氟达拉滨的制备 方法包括以下 具体步骤： S1、 取30.98～32.58重量份的二水合磷酸氢二钠与2.65～4.06重量份的二水合磷酸二 氢钠加水配制成1体积份的pH值 为7.6～7.8的磷酸氢二钠 ‑磷酸二氢钠缓冲液； S2、 取50重量份的所述磷酸氟达拉滨加至1体积份磷酸氢二钠 ‑磷酸二氢钠缓冲液中， 再加入氢氧化钠水溶液至磷酸氟达拉滨 溶解， 加入10～15重量份甘露醇， 调节pH值至7.6～ 7.8， 加水定容后， 加入活性炭 脱色、 过滤， 所得滤液经冻干， 即得 所述注射用磷酸氟达拉滨； 其中， 重量份与体积份之间的比例关系为g： L。 8.根据权利要求7所述的注射用磷酸氟达拉滨的制备方法， 其特征在于， 步骤S2中， 加 入所述磷酸氟达拉滨时， 磷酸氢二钠 ‑磷酸二氢钠缓冲液的温度控制在15℃以下； 加入氢氧化钠水溶液、 加入甘露醇、 调节pH值及脱色时， 体系 的温度均控制在15℃以 下。 9.根据权利要求7所述的注射用磷酸氟达拉滨的制备方法， 其特征在于， 定容后的体积 为2体积份。 10.根据权利要求7所述的注射用磷酸氟达拉滨的制备方法， 其特征在于， 氢氧化钠水 溶液的浓度为5mo l/L。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115448966 A 2磷酸氟达 拉滨的制备方 法及注射用磷酸氟达 拉滨的制备方 法 技术领域 [0001]本发明涉及磷酸氟达拉滨的制备， 尤其涉及一种磷酸氟达拉滨的制备方法及注射 用磷酸氟达拉滨的制备 方法。 背景技术 [0002]磷酸氟达拉滨(fludarabine  phosphate)， 化学名为9 ‑β‑D‑阿拉伯呋喃糖 ‑2‑氟腺 嘌呤‑5'‑磷酸酯， 属于抗代谢抗肿瘤药。 磷酸氟达拉滨， 是一种抗代谢的氟化嘌 呤核苷类似 物， 它对淋巴细胞有高度的选择性， 它能够抑制处于静止期细胞DNA的修复及处于 分裂期细 胞DNA的合成， 并且具有促进这些细胞凋亡的作用， 已显示出良好疗效， 目前被广泛的运用 于治疗各种 血液系统疾病， 尤其是慢性淋巴细胞白血病。 磷酸氟达拉滨是通过促进肿瘤细 胞凋亡来提高疾病的缓解率。 为加强磷酸氟达拉滨制剂产品的质量及药效， 降低制剂 中所 用磷酸氟达拉滨原料药中的杂质含量极为重要。 同时， 《欧洲药典》 和 《美国药典》 收录的磷 酸氟达拉滨有关物质项下均要求检测 6种特定杂质(分别为杂质A、 杂质C、 杂质E、 杂质F、 杂 质B、 杂质D)， 也进一步证明了对于这6种杂质含量的控制对于磷酸氟达拉滨制剂在制备过 程中的重要性。 发明内容 [0003]针对上述问题， 本发明提供一种磷酸氟达拉滨的制备方法及注射用磷酸氟达拉滨 的制备方法。 [0004]为实现上述目的， 本发明所采用的技 术方案为： [0005]一种磷酸氟达拉滨的制 备方法， 是取磷酸氟达拉滨粗品加至乙醇水溶液中分散， 滴加氢氧化钠水溶液直至磷酸氟达拉滨完全溶解， 加入活性炭脱色， 所得滤液中滴加磷酸 水溶液至pH值为3.5以下时， 再补加盐酸水溶液至pH值为1.5～2.0， 析晶， 即得所述磷酸氟 达拉滨。 [0006]进一步的， 乙醇水溶液的浓度为70～75wt％； 磷酸氟达拉滨粗品与乙醇水溶液的 重量体积比为1g： 7～8mL。 [0007]进一步的， 加入所述磷酸氟达拉滨粗品时乙醇水 溶液的温度为15℃以下； [0008]滴加氢氧化钠水溶液、 脱色、 滴加磷酸水溶液及补加盐酸水溶液时， 体系的温度均 为15℃以下。 [0009]进一步的， 氢氧化钠水 溶液的浓度为6～8wt％。 [0010]一种注射用磷酸氟达拉滨的制备方法， 是取磷酸氢二钠 ‑磷酸二氢钠缓冲液， 加入 上述磷酸氟达 拉滨， 再加入氢氧化钠水溶液至磷酸氟达 拉滨溶解， 再加入甘露醇， 然后调节 pH值， 最后经脱色、 过 滤、 冻干， 即得 所述注射用磷酸氟达拉滨。 [0011]进一步的， 所述磷酸氢二钠 ‑磷酸二氢钠缓冲液的pH值 为7.6～7.8。 [0012]进一步的， 所述注射用磷酸氟达拉滨的制备 方法包括以下 具体步骤： [0013]S1、 取30.98～32.58重量份的二水合磷酸氢二钠与2.65～4.06重量份的二水合磷说　明　书 1/8 页 3 CN 115448966 A 3