(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202211210250.9 (22)申请日 2022.09.30 (71)申请人 浙江省人民医院 地址 310000 浙江省杭州市拱 墅区上塘路 158号 (72)发明人 葛明华　郭雅文　郑国湾　朱磊　 蔡业丰　胡逸群　刘云业　曾倩　 马文丽　丁玲玲　梁瑞敏　华特波　 (74)专利代理 机构 杭州恒翌专利代理事务所 (特殊普通 合伙) 33298 专利代理师 王从友　柯奇君 (51)Int.Cl. A61K 31/585(2006.01) A61K 35/65(2015.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 用于治疗甲状 腺未分化癌的MCL-1抑制剂及 其应用 (57)摘要 本发明涉及甲状 腺癌的药物领域， 具体涉及 用于治疗甲状腺未分化癌的MCL ‑1抑制剂， MCL ‑1 抑制剂是华蟾毒素基。 本发明的药物可用于治疗 甲状腺癌， 尤其是未分化甲状腺癌， 能显著促进 甲状腺未分化癌细胞的死亡， 且副作用低。 权利要求书1页 说明书4页 附图3页 CN 115400134 A 2022.11.29 CN 115400134 A 1.用于治疗甲状腺未分化癌的M CL‑1抑制剂， 其特 征在于， M CL‑1抑制剂是华 蟾毒素基。 2.根据权利要求1所述的MCL ‑1抑制剂， 其特征在于， 华蟾毒素基的用量是浓度为0.1 ‑ 2uM。 3.根据权利要求1所述的用于甲状腺未分化癌的药物组合物， 其特征在于， 甲状腺未分 化癌细胞系包括85 05C、 KHM‑5M、 C643、 CAL62。 4.根据权利要求1所述的用于甲状腺未分化癌的药物组合物， 其特征在于， 华蟾毒素基 从中华大蟾蜍的蟾皮中提取。 5.一种用于甲状腺未分化癌的药物， 包括MCL ‑1抑制剂， 其特征在于， MCL ‑1抑制剂是华 蟾毒素基。 6.华蟾毒素基作为M CL‑1抑制剂在制备 预防和/或治疗未分化甲状腺癌药物中的应用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115400134 A 2用于治疗甲状腺未分化癌的MC L‑1抑制剂及其应用 技术领域 [0001]本发明涉及甲状腺癌的药物领域， 具体涉及用于治疗甲状腺未分化癌的MCL ‑1抑 制剂。 背景技术 [0002]甲状腺癌在世界范围内呈上升趋势， 在中国2015年甲状腺癌的发病率位于恶性肿 瘤发病谱中已位居第7位， 占总体的5.12%， 甲状 腺癌年龄标准化的5年生存率平均上升5.4% 每三年。 2007年至2011年， 美国甲状 腺癌的发病率平均每年增加了4.5%， 高于癌症的平均水 平。 常见的甲状腺癌分为四类， 分别是甲状腺乳头状癌 （Papillary  Thyroid Carcinoma,   PTC） ， 甲状腺滤泡状癌 （Follicu lar Thyroid Carcinoma, FTC） ， 甲状腺髓样癌 （M edullary  Thyroid Carcinoma,  MTC） 和甲状腺未分化癌 （Anaplastic  Thyroid Carcinoma,  ATC） 。 ATC是所有甲状腺癌中恶性程度最高且预后极差的一个病理类型， 发病率约占全部甲状腺 癌的1.3‑9.8%。 虽然其发病 率低， 但进展迅速， 极易累及周围结构造成局部浸润、 颈部淋巴 结转移， 甚至早期即可发生远处转移。 对于ATC的治疗， 目前已被广泛应用的标准疗法 （包括 手术切除、 放射性碘疗法、 化疗及其联合治疗） 疗效极差， 广泛应用的标准治疗依然是阿霉 素联合放化疗， 这种疗法极易产生耐药， 且副作用极大， ATC患者平均生存期仅为4 ‑6个月。 因此， 针对ATC 探究新的药物和治疗策略迫在眉睫。 [0003]髓样细胞白血病 ‑1 （myeloi d cell leukemia ‑1， Mcl‑1） 是BCL‑2家族中的重要抗 凋亡基因。 Mcl ‑1在一些恶性肿瘤中过表达， 提示其与肿瘤的发生、 发展有关， 并且 可以诱导 肿瘤细胞对化疗 药物产生抵抗作用； 而 下调MCL‑1蛋白表达可促进肿瘤细胞凋亡， 提示MCL ‑ 1是肿瘤治疗的潜在靶点。 Mcl ‑1 在ATC中亦过表达， 可能是ATC预后不良的标志物。 研究显 示， Mcl‑1抑制剂尤其是S63845以高亲和力特异性结合MCL ‑1的BH3结合槽， 通过激活BAX/ BAK依赖性线 粒体凋亡途径， 高效地杀死MCL ‑1依赖性癌细胞， 其中包括多发性骨髓瘤， 白血 病和淋巴瘤细胞。 然而Mcl ‑1抑制剂在ATC治疗中鲜有报道， 因此Mcl ‑1小分子抑制剂有望成 为治疗ATC的抗癌新药。 [0004]华蟾毒素基 （Cinobufagin， CB） 是一种由中华大蟾蜍的蟾皮中分离出 的一种小分 子单体。 本发明人课题组前期研究发现CB能够显著抑制ATC细胞活性， 诱导ATC细胞发生死 亡， 并且与CB介导的线粒体损伤有关； 同时CB引起MCL ‑1表达水平降低而MCL ‑1 mRNA无明显 降低。 因此， CB作为一种MCL ‑1抑制剂的抗肿 瘤效应可以为治疗ATC提供新的治疗切入点及 候选中药 单体。 发明内容 [0005]本发明的目的是提供一种新型的MCL ‑1抑制剂用于治疗甲状腺未分化癌， 华蟾毒 素基作为M CL‑1抑制剂能显著促进甲状腺未分化癌细胞的死 亡。 [0006]为了实现上述的发明目的， 本发明采用了以下的技术方案： 用于治疗甲状腺未分 化癌的MCL‑1抑制剂，  MCL‑1抑制剂是华 蟾毒素基。说　明　书 1/4 页 3 CN 115400134 A 3