(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202211117378.0 (22)申请日 2022.09.14 (71)申请人 杭州星鳌生物科技有限公司 地址 311200 浙江省杭州市萧 山区萧山经 济技术开发区启迪路198号C -806 (72)发明人 张跃茹　谭瀛轩　谭相宝　 (74)专利代理 机构 深圳市韦恩肯知识产权代理 有限公司 4 4375 专利代理师 黄昌平 (51)Int.Cl. C07H 19/213(2006.01) C07H 1/00(2006.01) A61P 25/28(2006.01) A61P 25/00(2006.01) A61P 9/10(2006.01)A61P 35/00(2006.01) A61P 31/12(2006.01) A61P 31/14(2006.01) A61P 29/00(2006.01) A61P 33/06(2006.01) A61P 25/14(2006.01) A61P 25/16(2006.01) A61K 31/7084(2006.01) A61K 31/7135(2006.01) (54)发明名称 环二核苷酸金属化 合物及其制备方法、 应用 (57)摘要 本发明公开了一种环二核苷酸金属化合物 及其制备方法、 应用， 属于生物医药技术领域。 该 化合物的结构式为[M(环二核苷酸)]或[M'2(环 二核苷酸)]， 其中， M为Mg2+、 Zn2+、 Mn2+或Fe2+， 所 述M'为Li+， 所述环二核苷酸为2 ’3’ ‑cGAMP、 c ‑ di‑AMP、 c‑di‑GMP、 c‑di‑IMP、 c‑GMP‑IMP以及其 衍生物中的任意一种。 环二核苷 酸金属化合物具 有更长的体内代谢周期、 体内稳定性， 并比环二 核苷酸本身显示出更显著的抗疾病活性， 具有结 构简单、 在制备抗疾病药物中应用前景广阔的优 点。 权利要求书1页 说明书14页 附图2页 CN 115417906 A 2022.12.02 CN 115417906 A 1.环二核苷酸金属化合物， 其特征在于： 所述化合物的结构式为[M(环二核苷酸)]或 [M'2(环二核苷酸)]， 其中， M为Mg2+、 Zn2+、 Mn2+或Fe2+， 所述M'为Li+， 所述环二核苷酸为2 ’3’ ‑ cGAMP、 c‑di‑AMP、 c‑di‑GMP、 c‑di‑IMP、 c‑GMP‑IMP以及其 衍生物中的任意 一种。 2.根据权利要求1所述的环二核苷酸金属化合物， 其特征在于： 所述化合物 中的M为Mg2 +。 3.根据权利要求1或2所述的环二核苷酸金属化合物的制备方法， 其特征在于： 包括以 下步骤： 将环二核苷酸阴离子结合到离子交换柱上， 采用目标金属离子的盐溶液梯度洗脱 离子交换柱， 收集洗脱 出来的环二核苷酸金属化合物溶液， 浓缩脱盐后， 经冷冻干燥或冷却 结晶析出目标产物。 4.根据权利要求1所述的环二核苷酸金属化合物在制备防治神经退行性疾病药物中的 应用， 所述神经退行性疾病包括阿尔茨海默症、 帕金森症、 肌萎缩侧索硬化症、 多发性硬化 症、 亨丁顿 舞蹈症。 5.根据权利要求4所述的应用， 其特征在于： 所述的环二核苷酸金属化合物为环二核苷 酸锂。 6.根据权利要求1所述的环二核苷酸金属化合物在制备防治缺血性脑血管损伤或颅脑 损伤药物药物中的应用。 7.根据权利要求6所述的应用， 其特征在于： 所述的环二核苷酸金属化合物为环二核苷 酸镁。 8.根据权利要求1所述的环二核苷酸金属化合物在制备抗肿瘤药物及防治抗肿瘤药物 导致的毒副作用药物中的应用。 9.根据权利要求1所述的环二核苷酸金属化合物在制备抗冠状病毒及其病毒性炎症药 物、 抗病毒 疫苗中的应用。 10.根据权利要求4 ‑9中任意一项所述的应用， 其特征在于： 所述药物的剂型为片剂、 胶 囊剂、 肠溶性 微粒、 颗粒剂、 混悬剂、 乳剂、 溶 液剂、 糖浆剂或注射剂。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115417906 A 2环二核苷酸金属化合物及其制备方 法、 应用 技术领域 [0001]本发明涉及环二核苷酸金属化 合物及其制备 方法、 应用， 属于生物医药技 术领域。 背景技术 [0002]在感染的哺乳动物细胞中， 微生物和病毒DNA能通过刺激干扰素分泌诱导内源强 有力的免疫应答。 内质网(ER)受体蛋白(STING)对胞质DNA的免疫应答是必需的因素。 研 究 表明， 环化cGMP ‑AMP二核苷酸合成酶(cGAS)在结合  DNA后的活化条件下， 内源性地催环二 核苷酸cGAMP的合成。 cGAMP作为第二信使通过STING刺激干扰素INF ‑I的感应， 介导TBK1和 IRF‑3的活化， 进而启动  I型干扰素INF ‑β 基因的转录。 先天免疫STING通路已经被广泛研 究， STING作为靶点的免疫激活剂/激动剂通过刺激I型干扰素INF ‑β 基因， 具有抗肿瘤、 抗AD   等疾病的作用。 但是， 由于STING的激动 剂环二核苷酸cGAMP是二级信号分子， 其在体内代谢 周期短、 易被降解引起的不稳定性， 限制了其在临床试验中药物的药效和成药性， 至今尚没 有获批上市的药物。 [0003]阿尔茨海默症(Alzheimer ’s Disease,AD),俗称老年痴呆症， 目前已成为世界最 重大的疾病之一， 世界现有AD病人近5000万人。 全球抗阿尔茨海默病药物多数还处于临床 前、 临床阶段， 主要作用于神经信号通路和Aβ 淀粉样蛋白斑。 但是， 病人众多， 药物需求量很 大。 65岁及以上的  AD患病率达到4.8％， 年龄每增加5岁， 患病率增长一倍， 85岁以上老人AD   患病率达 到28.9％。 [0004]阿尔茨海默症是由德国学者Alosi  Alzheimer于1907年首次报道。 AD最典型的病 理特征为： 大脑皮层和海马组织内出现大量的淀粉样蛋白斑块－即老年斑(senile   plaques,SP)、 神经纤维缠结(neurofibrillary  tangles,NFTs)、 神经元数量减少和颗 粒空 泡变性。 AD的发病机理十分复杂， 可能是多种因素相互作用的结果。 迄今为止， 其确切的发 病机理还是一个未解之谜， 但在近三十年的研究证据表明， 淀粉样多肽(amyloid ‑beta  peptide,Aβ )、 淀粉样前体蛋白(amyloid precursor  protein,APP)、 大脑内稳态调 节蛋白 及其相关的的金属离子内稳态平衡与 AD的发生、 发展有着密切的联系。 最新研究报道， 大脑 慢性炎症是AD的显著特征之一。 德国波恩大学 的一项突破性研究发现： 阿尔茨海默症是 由 脑部免疫细胞的炎症所引起。 此前人类对于阿尔兹海默症的致病原因及发病机制一直未能 完全确定， 这一发现无疑是超级重磅。 科学家预言， 这项新发现为药物研发提供了新思路， 人类或可能在未来五年内治愈甚至预防阿尔兹海默症。 该研究结果已发表在世界顶级 科学 类杂志 《自然》 上。 德国波恩大学MichaelHeneka  教授和他的同事认为， 有炎症参与阿兹海 默症过程中， β —淀粉样蛋白斑块是由炎症引起的。 [0005]环二核苷酸cGAMP， 作为STING的天然免疫激动剂已被报道显示了治疗  AD的药效， 改善AD模型鼠的学习记忆能力， 减少脑内淀粉样斑块， 减少大脑慢性炎症等。 但是， 该免疫 激动剂cGAMP是二级信号分子， 在体内代谢 特别快， 严重影响其药效作用时间。说　明　书 1/14 页 3 CN 115417906 A 3