(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210875743.8 (22)申请日 2022.07.22 (71)申请人 上海市徐汇区中心医院 地址 200031 上海市徐汇区淮 海中路96 6号 (72)发明人 陈莉　毛士龙　潘良　贾小力　 张蓉蓉　程巧巧　 (74)专利代理 机构 济南知来知识产权代理事务 所(普通合伙) 37276 专利代理师 曹丽 (51)Int.Cl. C12Q 1/6886(2018.01) G01N 33/574(2006.01) A61K 45/00(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 染色质重塑因子BPTF作为 肾癌舒尼替尼耐 药诊断标记 物的应用 (57)摘要 本发明公开一种染色质重塑因子BPTF作为 肾癌舒尼替尼耐药诊断标记物的应用， 本发明揭 示了下调或阻断肾癌细胞中BPTF分子表达的活 性成分在制备诊断和治疗肾癌舒尼替尼耐药的 相关试剂盒、 药物上的应用， 本发明为肾癌靶向 药耐药提供了新的诊断和治 疗手段。 权利要求书1页 说明书10页 附图4页 CN 115094144 A 2022.09.23 CN 115094144 A 1.染色质重塑因子BPTF作为肾癌舒尼替尼耐药诊断标记 物的应用。 2.染色质重塑因子BPTF在制备肾癌舒尼替尼耐药诊断标记 物药物上的应用。 3.下调或阻断肾癌中染色质重塑因子BPTF分子表达的活性成分在制备抗肾癌耐药药 物上的应用。 4.根据权利要求3所述的应用， 其特征在于， 所述下调或阻断肾癌中染色质重塑因子 BPTF分子表达的活性 成分为BPTF的拮抗剂、 BPTF的抗体、 针对BPTF编码序列的RNA干扰 分子 或反义寡核苷酸。 5.一种检测肾癌靶向药耐药的试剂盒， 其特征在于， 所述的试剂盒中含有检测染色质 重塑因子BPTF表达量的试剂。 6.如权利要求5所述的试剂盒， 其特征在于， 所述的试剂盒中还含有染色质重塑因子 BPTF的标准样品或者分子量标记。 7.如权利要求5所述的试剂盒， 其特征在于， 所述的试剂盒中含有染色质重塑因子BPTF 的扩增引物或者结合多肽。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115094144 A 2染色质重塑 因子BPTF作为肾癌舒尼替尼耐药诊断标记物的 应用 技术领域 [0001]本发明涉及分子生物学和肿瘤防治技术领域， 尤其涉及一种染色质重塑因子BPTF 作为肾癌舒尼替尼耐药诊断标记 物的应用。 背景技术 [0002]转移性肾癌(Metastatic  Renal Cell Carcinoma,mRCC)对放疗和化疗都不敏感 且预后差， 其5年生存率通常低于5％。 近年来， 靶向治疗成了肾癌研究和治疗的热门方向， 前后有多个分子靶向药物推出应用， 在mRCC的治疗方面 获得了令人瞩目的疗效。 其中， 舒尼 替尼是第二个获批用于晚期肾癌治疗的多靶点激酶抑制剂。 美国国家综合癌症网络 (National  Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南、 欧洲肾癌指南以及CSCO肾癌诊疗 指南均作为1类证据推荐舒尼替尼用于晚期肾癌的靶向治疗。 [0003]然而， 长期使用舒尼替尼会诱导肿瘤耐药， 加上部分患者先天性耐药， 限制了该药 物的应用。 舒尼替尼的初始疗效应答率接近30％ ‑40％， 而在使用6 ‑15个月之后， 舒尼替尼 开始出现耐药， 导致肾癌进展转移。 近年来， 对舒尼替尼在肾癌细胞中耐药分子机制进行了 研究， 发现舒尼替尼耐药不是由单一因素导致， 而 是多因素共同参与的复杂过程。 为了逆转 肾癌舒尼替尼耐药， 提高治疗疗效， 本领域迫切需要通过多种 方式研究肾癌舒尼替尼耐药 发生的机制、 肾癌耐药的关键基因靶点， 并根据这些靶点设计治疗肾癌靶向药耐药的新药， 从而提高提高肾癌靶向治疗的疗效。 [0004]染色质重塑因子(Bromodomain  PHD‑finger Transcription  Factor,BPTF)是染 色体重塑复合体(Nucleosome  Remodeling  Factor,NURF)中分子量最大的亚基， 可以招募 NURF复合体其它亚基到基因的启动子或增强子区， 通过调控核小体滑动， 促进基因转录。 BPTF最近被发现影响癌症的进程， 尤其是通过直接激活致癌信号传导 或通过与其他关键蛋 白因子的协同作用而影响黑色素瘤存活。 BPTF对胶质瘤、 肺癌、 结肠癌、 肝癌及食管鳞癌中 的预后也有显著的影 响。 有研究表明BPTF与肿瘤化疗耐药/增敏密切相关。 BPTF在肝细胞癌 (Hepatocellu lar Carcinoma,HCC)中高表达会促进 肝癌进展和预后不良， 敲减BP TF显著增 敏5‑氟尿嘧啶/顺铂的抗肝癌活性； NSUN2甲基化的长链非编码RNA(NSUN2Methylated   lncRNA,NMR)， 通过与BPTF结合、 调 控MMPs表达， 促进食管鳞癌的进展， 诱导顺铂化疗抵抗； BPTF在黑色素瘤中高表达， 促进转移及预后不良， 并且， BPT F诱导黑色素瘤靶向药威罗菲尼 (Vemurafenib)及达拉菲尼(Dabrafenib)的耐药。 另外， 我们前期的研究表明， BPTF特异性 拮抗剂AU1显著抑制了肾癌细胞迁移和侵袭， 而且AU1(13.2mg/kg)显著抑制了肾癌的肺转 移， 延长了肾癌模型小鼠的生存期。 [0005]这些研究表明， 染色质重 塑因子BPTF有可能作为临床上肾癌靶向药耐药的诊断标 记物， 下调或阻断肾癌中染色质重塑因子BPT F分子表达的活性成分有 可能作为临床上有效 的抗肾癌耐药转移的药物。说　明　书 1/10 页 3 CN 115094144 A 3