(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202211012173.6 (22)申请日 2022.08.23 (71)申请人 上海中医药大学 地址 201203 上海市浦东 新区蔡伦路120 0 号 (72)发明人 张建革　朱玉莹　林国强　赵快乐　 (74)专利代理 机构 北京睿智保诚专利代理事务 所(普通合伙) 11732 专利代理师 周新楣 (51)Int.Cl. A61K 31/352(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 35/04(2006.01) (54)发明名称 新藤黄酸在制备Nrf2蛋白抑制剂中的应用 (57)摘要 本发明属于蛋白抑制剂技术领域， 本发明提 供了新藤黄酸在制备Nrf2蛋白抑制剂中的应用。 本发明从Nrf2蛋白与下游靶基因ARE 结合的机制 着手， 发现新藤黄酸对Nrf2蛋白的抑制活性强且 靶向性强， 进一步对新藤黄酸进行抗肿瘤活性评 价和靶点机制验证发现， 新藤黄酸对食管鳞癌细 胞集落形成具有抑制作用， 可以明显促进食管鳞 癌细胞的死亡和凋亡， 还可以抑制食 管鳞癌细胞 的迁移， 且新藤黄酸对食管鳞癌细胞Nrf2突变株 的上述作用要明显强于食管鳞癌细胞Nrf2正常 株。 最终得出， 新藤黄酸可作为食管鳞癌的Nrf2 蛋白抑制剂发挥抗肿瘤作用， 为临床开发食管磷 癌靶向治 疗药物奠定 了基础。 权利要求书1页 说明书7页 附图16页 CN 115212201 A 2022.10.21 CN 115212201 A 1.新藤黄酸在制备Nrf2蛋白抑制剂中的应用。 2.根据权利要求1所述的应用， 其特征在于， 所述Nrf2蛋白来源于食管鳞癌细胞正常株 或食管鳞癌细胞突变 株。 3.根据权利要求2所述的应用， 其特征在于， 所述食管鳞癌细胞正常株包括KYSE150和 ECA‑109， 所述食管鳞癌细胞突变 株包括KYSE180和KYSE70 。 4.新藤黄酸在制备抑制食管鳞癌细胞增殖的试剂中的应用。 5.新藤黄酸在制备促进食管鳞癌细胞凋亡的试剂中的应用。 6.新藤黄酸在制备抑制食管鳞癌细胞迁移的试剂中的应用。 7.新藤黄酸在制备治疗 食管鳞癌的药物中的应用。 8.根据权利要求4～7任意一项所述的应用， 其特征在于， 所述新藤黄酸通过抑制食管 鳞癌细胞中Nrf2蛋白与下游靶基因ARE的结合， 进而抑制下游靶基因NQO1和HO ‑1的表达来 发挥作用。 9.根据权利要求7所述的应用， 其特征在于， 所述药物的剂型包括注射剂、 散剂、 颗粒 剂、 粉剂、 丸剂、 口服液或片 剂。 10.根据权利要求9所述的应用， 其特 征在于， 所述药物还 含有药学上可接受的辅料。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115212201 A 2新藤黄酸在制备Nrf2蛋白抑制剂中的应用 技术领域 [0001]本发明涉及蛋白抑制剂 技术领域， 尤其涉及新藤黄酸在制备Nrf2蛋白抑制剂中的 应用。 背景技术 [0002]食管癌是常见的消化道肿瘤， 全世界每年约有30万人死于食管癌， 其发病率和死 亡率各国差异很大， 其 发病因素多与不良的饮食习惯有关。 目前， 食 管癌患者的化学治疗仍 以传统的化疗药物为主， 缺乏针对食管癌的靶向药物。 传统化疗药如顺铂、 紫杉醇等， 虽然 具有抗肿瘤活性 强， 药效明显等优势， 但同时也有毒副作用大、 选择性差等缺点。 因此， 开 发 针对食管癌患者抗肿瘤活性强、 选择性强的靶向小分子治疗药物具有显著意 义。 [0003]研究表明， 食管鳞状细胞癌的发生发展与组织细胞中抗氧化应激通路(Nrf2信号 通路)过度激活密切相关， 过度激活的Nrf2信号通路促进肿 瘤细胞的增殖、 迁移和耐药， 加 剧了肿瘤组织的生长和转移， 大大降低了食 管鳞癌患者的生存期。 因此， Nrf2信号通路中的 关键调控因子——Nrf2蛋白可能是一个治疗食 管鳞癌患者的靶点， 针对Nrf2蛋白寻找特异 性抑制剂可能是开发靶向治疗 食管鳞癌药物的一个可靠思路。 [0004]目前， 已报道的针对Nrf2蛋白及其信号通路的抑制剂有很多种， 如抑制 Nrf2基因 转录的化合物THZ ‑1， Wogonin， 抑制Nrf2蛋白翻译的化合物B rusatol， 抑制Nrf2蛋白核转位 的化合物Di methylchalcone， 促进Nrf2蛋白降解的化合物Trigonelline、 Luteolin等。 这些 化合物虽然对Nr f2蛋白及其信号通路具有一定的抑制性作用， 但同时存在靶向性、 特异性 不强等问题。 例如， 对Nrf2蛋白翻译有抑制性作用的化合物Brusatol， 是一种广谱的蛋白翻 译抑制剂， 抑制Nrf2 蛋白翻译的同时也抑制多种蛋白的翻译表达， 因此对肿瘤细胞缺乏选 择性， 对正常细胞也有较大的毒副作用， 不利于针对Nrf2蛋白靶向抑制剂的研发。 [0005]大多数针对Nrf2抑制剂的开发均采用Luc ‑细胞筛选模式进行， 如化合物 Brusatol、 Halofuginone等。 这种筛选方法仅能针对Nrf2信号通路， 并非Nrf2蛋白本身。 研 究表明， Nrf2信号通路受到多种分子机制的调节， 利用Luc ‑细胞筛选方法可能会筛选到抑 制其他信号通路的化合物， 存在靶向Nrf2蛋白不足的问题。 目前能有效针对食管鳞癌的 Nrf2蛋白抑制剂的研究， 还未 见报道。 发明内容 [0006]为克服现有技术中存在的上述缺陷， 本发明提供了新藤黄酸在制备Nrf2蛋白抑制 剂中的应用。 [0007]为了实现上述发明目的， 本发明提供以下技 术方案： [0008]本发明提供了新藤黄酸在制备Nrf2蛋白抑制剂中的应用。 [0009]优选的， 所述 Nrf2蛋白来源于食管鳞癌细胞正常株或食管鳞癌细胞突变 株。 [0010]优选的， 所述食管鳞癌细胞正常株包括KYSE150和ECA ‑109， 所述食管鳞癌细胞突 变株包括KYSE180和KYSE70 。说　明　书 1/7 页 3 CN 115212201 A 3