(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202211219190.7 (22)申请日 2022.09.30 (71)申请人 常州大学 地址 213164 江苏省常州市武进区滆湖路 21号 申请人 江苏省中以产业 技术研究院 (72)发明人 黄海　王杰　韩政宇　 (74)专利代理 机构 常州市英 诺创信专利代理事 务所(普通 合伙) 32258 专利代理师 李楠 (51)Int.Cl. C07D 209/08(2006.01) C07D 209/10(2006.01) C07D 409/14(2006.01) A61K 31/404(2006.01)A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 抗肿瘤双吲哚甲烷衍生物化合物以及制备 方法和应用 (57)摘要 本发明属于化学合 成技术领域， 尤其涉及抗 肿瘤双吲哚甲烷衍生物化合物以及制备方法和 应用， 包括步骤:获取式 Ⅱ化合物和式 Ⅲ化合物， 将所述式 Ⅱ化合物和所述式 Ⅲ化合物溶解在有 机溶剂中， 在温度为室温， 催化剂为手性磷酸的 条件下进行合成反应,得到式 Ⅰ抗肿瘤的双吲哚 甲烷； 其中， R和R1分别独立选自 卤素、 杂原子取 代基、 烷基、 芳基、 杂芳基、 取代的芳基和取代的 杂芳基中的任意一种， Ar 独立选自芳基、 杂芳基、 取代的芳基和取代的杂芳基中的任意一种。 本发 明提供的制备方法,具有操作简单实用， 产率好， 对映选择性高， 绿色经济性， 环境友好， 易于工业 化的特点。 权利要求书3页 说明书24页 CN 115368289 A 2022.11.22 CN 115368289 A 1.一种手性双吲哚甲烷衍生物的制备方法， 其特征在于， 将式 Ⅱ化合物和式 Ⅲ化合物 溶解在有机溶剂 中， 在温度为室温， 手性磷酸催化剂的条件下进行合成反应， 得到式 Ⅰ手性 双吲哚甲烷 衍生物； 其中， R和R1分别独立选自氢、 卤素、 杂原子 取代基、 烷基、 芳基、 杂芳基、 取代的芳基和取 代的杂芳基中的任意一种， Ar独立选自芳基、 杂芳基、 取代的芳基和取代的杂芳基中的任意 一种。 2.根据权利要求1所述手性双吲哚甲烷衍生物的制备方法， 其特征在于， 所述芳基选自 苯基、 萘基、 菲基、 蒽基、 苊烯基、 苊基、 芴基、 芘基和荧 蒽基中的至少一种； 和/或， 所述杂芳基选自吡咯基、 呋喃基、 噻吩基、 吡唑基、 咪唑基、 噻唑基、 恶唑基、 吡啶基、 哒 嗪基、 嘧啶基、 吡嗪基、 吲哚基、 苯并噻吩基、 苯并呋喃基、 苯并吡唑基、 苯并咪唑基、 苯并噻 唑基、 苯并恶唑基、 喹啉基、 异喹啉基和嘌呤基中的至少一种； 和/或， 所述取代的芳基和取代的杂芳基中的取代基分别独立选自氟、 氯、 溴、 碘、 氰基、 羟基、 氨基、 羧基、 烷基、 卤代烷基、 烷氧基、 烷硫基、 烯基、 炔基、 硝基、 巯基、 羟基烷基、 羟基烷氧 基、 氨基烷氧基、 烷基酯 基、 芳基、 芳基烷基、 杂芳基、 杂芳基烷基、 杂环基、 杂环基烷基、 环 烷 基、 芳氧基、 杂芳氧基、 卤代烷基氧基和环烷基烷基中的至少一种。 3.根据权利要求1所述手性双吲哚甲烷衍生物的制备方法， 其特征在于， 所述手性磷酸 催化剂选自： 基于联萘的手性磷酸催化剂、 基于八氢联萘的手性磷酸催化剂和基于螺环骨 架的手性磷酸催化剂中的至少一种； 所述有机溶剂选自： 二氯甲烷、 1,2 ‑二氯乙烷、 三氯甲 烷、 四氯甲烷、 氯苯、 氟苯、 甲苯和三氟甲苯中的至少一种； 式 Ⅱ化合物和式 Ⅲ化合物的摩尔 用量比为1： 2； 反应时间为10～14小时。 4.如权利要求3所述手性双吲哚甲烷衍生物的制备方法， 其特征在于， 所述手性磷酸催 化剂的结构式为： 手性磷酸催化剂 的使用量为式 Ⅱ化合物摩尔数的0.5 ～l0mol％。 5.如权利要求1 ‑4任一项所述方法制备的手性双吲哚甲烷衍生物， 其特征在于， 所述手 性双吲哚甲烷 衍生物结构式如下 所示： 权　利　要　求　书 1/3 页 2 CN 115368289 A 2其中， R和R1分别独立选自氢、 卤素、 杂原子 取代基、 烷基、 芳基、 杂芳基、 取代的芳基和取 代的杂芳基中的任意一种， Ar独立选自芳基、 杂芳基、 取代的芳基和取代的杂芳基中的任意 一种。 6.如权利要求5所述手性双吲哚甲烷衍生物， 其特征在于， 所述芳基选自苯基、 萘基、 菲 基、 蒽基、 苊烯基、 苊基、 芴基、 芘基和荧 蒽基中的至少一种； 和/或， 所述杂芳基选自吡咯基、 呋喃基、 噻吩基、 吡唑基、 咪唑基、 噻唑基、 恶唑基、 吡啶基、 哒 嗪基、 嘧啶基、 吡嗪基、 吲哚基、 苯并噻吩基、 苯并呋喃基、 苯并吡唑基、 苯并咪唑基、 苯并噻 唑基、 苯并恶唑基、 喹啉基、 异喹啉基和嘌呤基中的至少一种； 和/或， 所述取代的芳基和取代的杂芳基中的取代基分别独立选自氟、 氯、 溴、 碘、 氰基、 羟基、 氨基、 羧基、 烷基、 卤代烷基、 烷氧基、 烷硫基、 烯基、 炔基、 硝基、 巯基、 羟基烷基、 羟基烷氧 基、 氨基烷氧基、 烷基酯 基、 芳基、 芳基烷基、 杂芳基、 杂芳基烷基、 杂环基、 杂环基烷基、 环 烷 基、 芳氧基、 杂芳氧基、 卤代烷基氧基和环烷基烷基中的至少一种。 7.如权利要求5所述的手性双吲哚甲烷衍生物， 其特征在于， 手性双吲哚甲烷衍生物结 构式如下 所示： 8.一种肿瘤抑制剂， 其特征在于， 所述肿瘤抑制剂由权利要求1～4任一所述的方法制 备的双吲哚甲烷或如权利要求5～7任一所述的双 吲哚甲烷制备 得到。 9.如权利要求8所述的肿瘤抑制剂， 其特征在于， 所述肿瘤包括宫颈癌细胞系、 肺癌细 胞系、 卵巢癌细胞系 、 乳腺癌细胞系和结肠癌细胞系中的一种或多种。 10.如权利要求8所述的肿瘤抑制剂， 其特征在于， 所述抗肿瘤药物的剂型包括： 口服 液、 胶囊剂、 片剂、 膏剂、 粉剂、 颗粒剂、 丸剂、 栓剂、 植入型制剂、 定位靶向制剂、 缓释制剂和权　利　要　求　书 2/3 页 3 CN 115368289 A 3