(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202211061680.9 (22)申请日 2022.09.01 (66)本国优先权数据 202210547322.2 2022.05.19 CN (71)申请人 首都医科 大学 地址 100069 北京市丰台区右安门外西头 条10号 (72)发明人 赵明　吴建辉　张筱宜　李思蜀　 (74)专利代理 机构 北京思元知识产权代理事务 所(普通合伙) 11598 专利代理师 霍雪梅 (51)Int.Cl. C07K 5/068(2006.01) C07K 5/083(2006.01) C07K 5/11(2006.01)C07K 7/06(2006.01) C07K 1/02(2006.01) C07K 1/06(2006.01) A61K 38/05(2006.01) A61K 38/06(2006.01) A61K 38/07(2006.01) A61K 38/08(2019.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 寡肽修饰的双吲哚乙基-β-咔啉-3-羧酸的 制备和应用 (57)摘要 本发明公开了具有下式结构的7种寡肽修饰 的N‑(1‑(3,3’ ‑二吲哚)乙基 ‑β‑咔啉‑3‑羧酸 (式中Peptide代表Ar g‑Gly‑Asp‑Ser,Arg‑Gly‑ Asp‑Phe,Arg‑Gly‑Asp‑Val,Tyr‑Ile‑Gly‑Ser‑ Arg,Tyr‑Ile‑Gly‑Ser‑Lys,Leu‑Asp‑Val或Lys ‑ Glu)， 公开了它们的合成方法， 抑制肿瘤生长的 活性， 还进一步公开了它们抑制肿瘤向肺转移的 活性及其在制备抗肿瘤药物中的应用。 权利要求书2页 说明书22页 附图2页 CN 115353546 A 2022.11.18 CN 115353546 A 1.一种具有下式结构的7种寡肽修饰的N ‑(1‑(3,3’ ‑二吲哚)乙基 ‑β‑咔啉‑3‑羧酸， 式中peptide代表Arg ‑Gly‑Asp‑Ser、 Arg‑Gly‑Asp‑Phe、 Arg‑Gly‑Asp‑Val、 Tyr‑Ile‑ Gly‑Ser‑Arg、 Tyr‑Ile‑Gly‑Ser‑Lys、 Leu‑Asp‑Val或Lys ‑Glu。 2.权利要求1所述结构的7种寡肽修饰 的N‑(1‑(3,3’ ‑二吲哚)乙基 ‑β‑咔啉‑3‑羧酸的 制备方法,其特 征在于， 所述方法包括以下步骤： 1)在三氟醋酸的催化下在二氯甲烷中L ‑Trp‑OMe与1,1,3,3 ‑四甲氧基丙烷进行 Pictet‑Spenglar缩合， 得到1 ‑(2,2‑二甲氧乙基) ‑1,2,3,4‑四氢‑β‑咔啉‑3‑羧酸甲酯； 2)1‑(2,2‑二甲氧乙基) ‑1,2,3,4‑四氢‑β‑咔啉‑3‑羧酸甲酯在四氢呋喃和水5:1的混 合溶剂中用高锰酸钾氧化， 得到1 ‑(2,2‑二甲氧乙基) ‑β‑咔啉‑3‑羧酸甲酯； 3)在盐酸和醋酸的混合溶剂中， 将1 ‑(2,2‑二甲氧乙基) ‑β‑咔啉‑3‑羧酸甲酯水解获得 1‑羰基甲基 ‑β‑咔啉‑3‑羧酸甲酯； 4)在甲醇和四氢呋喃1:1的混合溶剂中， 甲酯皂化水解获得1 ‑(3,3’ ‑二吲哚)乙基 ‑β‑ 咔啉‑3‑羧酸； 5)采用多肽合 成的常规方法制备Arg(NO2)‑Gly‑Asp(OBzl) ‑Ser‑OBzl或Arg(NO2)‑Gly‑ Asp(OBzl) ‑Phe‑OBzl或Arg(NO2)‑Gly‑Asp(OBzl) ‑Val‑OBzl或Tyr ‑Ile‑Gly‑Ser‑Arg(NO2)‑ OBzl或Tyr ‑Ile‑Gly‑Ser‑Lys(Cbz) ‑OBzl或Leu ‑Asp(OBzl) ‑Val‑OBzl或Lys(Cbz) ‑Glu (OBzl)‑OBzl； 6)N‑(1‑(3,3’ ‑二吲哚)乙基 ‑β‑咔啉‑3‑羧酸与Arg(NO2)‑Gly‑Asp(OBzl) ‑Ser‑OBzl或 Arg(NO2)‑Gly‑Asp(OBzl) ‑Phe‑OBzl或Arg(NO2)‑Gly‑Asp(OBzl) ‑Val‑OBzl或Tyr ‑Ile‑Gly‑ Ser‑Arg(NO2)‑OBzl或Tyr‑Ile‑Gly‑Ser‑Lys(Cbz) ‑OBzl或Leu‑Asp(OBzl) ‑Val‑OBzl或Lys (Cbz)‑Glu(OBzl) ‑OBzl偶联制备N ‑(1‑(3,3’ ‑二吲哚)乙基 ‑β‑咔啉‑3‑甲酰基)‑Arg(NO2)‑ Gly‑Asp(OBzl) ‑Ser‑OBzl或N‑(1‑(3,3’ ‑二吲哚)乙基 ‑β‑咔啉‑3‑甲酰基)‑Arg(NO2)‑Gly‑ Asp(OBzl) ‑Phe‑OBzl或N‑(1‑(3,3’ ‑二吲哚)乙基 ‑β‑咔啉‑3‑甲酰基)‑Arg(NO2)‑Gly‑Asp (OBzl)‑Val‑OBzl或N‑(1‑(3,3’ ‑二吲哚)乙基 ‑β‑咔啉‑3‑甲酰基)‑Tyr‑Ile‑Gly‑Ser‑Arg (NO2)‑OBzl或N‑(1‑(3,3’ ‑二吲哚)乙基 ‑β‑咔啉‑3‑甲酰基)‑Tyr‑Ile‑Gly‑Ser‑Lys(Cbz) ‑ OBzl或N‑(1‑(3,3’ ‑二吲哚)乙基‑β‑咔啉‑3‑甲酰基)‑Leu‑Asp(OBzl) ‑Val‑OBzl或N‑(1‑ (3,3’ ‑二吲哚)乙基 ‑β‑咔啉‑3‑甲酰基)‑Lys(Cbz) ‑Glu(OBzl) ‑OBzl； 7)Pd/C催化氢化脱除N ‑(1‑(3,3’ ‑二吲哚)乙基 ‑β‑咔啉‑3‑甲酰基)‑Arg(NO2)‑Gly‑Asp (OBzl)‑Ser‑OBzl或N‑(1‑(3,3’ ‑二吲哚)乙基 ‑β‑咔啉‑3‑甲酰基)‑Arg(NO2)‑Gly‑Asp (OBzl)‑Phe‑OBzl或N‑(1‑(3,3’ ‑二吲哚)乙基 ‑β‑咔啉‑3‑甲酰基)‑Arg(NO2)‑Gly‑Asp (OBzl)‑Val‑OBzl或N‑(1‑(3,3’ ‑二吲哚)乙基 ‑β‑咔啉‑3‑甲酰基)‑Tyr‑Ile‑Gly‑Ser‑Arg (NO2)‑OBzl或N‑(1‑(3,3’ ‑二吲哚)乙基 ‑β‑咔啉‑3‑甲酰基)‑Tyr‑Ile‑Gly‑Ser‑Lys(Cbz) ‑权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 115353546 A 2OBzl或N‑(1‑(3,3’ ‑二吲哚)乙基‑β‑咔啉‑3‑甲酰基)‑Leu‑Asp(OBzl) ‑Val‑OBzl或N‑(1‑ (3,3’ ‑二吲哚)乙基 ‑β‑咔啉‑3‑甲酰基)‑Lys(Cbz) ‑Glu(OBzl) ‑OBzl的保护基制备N ‑(1‑ (3,3’ ‑二吲哚)乙基 ‑β‑咔啉‑3‑甲酰基)‑Arg‑Gly‑Asp‑Ser或N‑(1‑(3,3’ ‑二吲哚)乙基 ‑β‑ 咔啉‑3‑甲酰基)‑Arg‑Gly‑Asp‑Phe或N‑(1‑(3,3’ ‑二吲哚)乙基 ‑β‑咔啉‑3‑甲酰基)‑Arg‑ Gly‑Asp‑Val或N‑(1‑(3,3’ ‑二吲哚)乙基 ‑β‑咔啉‑3‑甲酰基)‑Tyr‑Ile‑Gly‑Ser‑Arg或N‑ (1‑(3,3’ ‑二吲哚)乙基 ‑β‑咔啉‑3‑甲酰基)‑Tyr‑Ile‑Gly‑Ser‑Lys或N‑(1‑(3,3’ ‑二吲哚) 乙基‑β‑咔啉‑3‑甲酰基)‑Leu‑Asp‑Val或N‑(1‑(3,3’ ‑二吲哚)乙基 ‑β‑咔啉‑3‑甲酰基)‑ Lys‑Glu。 3.权利要求1所述结构的7种寡肽修饰 的N‑(1‑(3,3’ ‑二吲哚)乙基 ‑β‑咔啉‑3‑羧酸在 制备抗肿瘤药物中的应用。 4.权利要求1所述结构的7种寡肽修饰 的N‑(1‑(3,3’ ‑二吲哚)乙基 ‑β‑咔啉‑3‑羧酸在 制备抗肿瘤转移药物中的应用。 5.权利要求1所述结构的7种寡肽修饰 的N‑(1‑(3,3’ ‑二吲哚)乙基 ‑β‑咔啉‑3‑羧酸在 制备抗肿瘤 细胞迁移药物中的应用。 6.权利要求1所述结构的7种寡肽修饰 的N‑(1‑(3,3’ ‑二吲哚)乙基 ‑β‑咔啉‑3‑羧酸在 制备抗肿瘤 细胞侵袭药物中的应用。 7.权利要求1所述结构的7种寡肽修饰 的N‑(1‑(3,3’ ‑二吲哚)乙基 ‑β‑咔啉‑3‑羧酸在 制备抑制肿瘤 细胞黏剂中的应用。 8.权利要求1所述结构的7种寡肽修饰 的N‑(1‑(3,3’ ‑二吲哚)乙基 ‑β‑咔啉‑3‑羧酸在 制备MMP‑2抑制剂中的应用。 9.权利要求1所述结构的7种寡肽修饰 的N‑(1‑(3,3’ ‑二吲哚)乙基 ‑β‑咔啉‑3‑羧酸在 制备MMP‑9抑制剂中的应用。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 115353546 A 3