(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210920243.1 (22)申请日 2022.08.02 (71)申请人 江苏省中 医药研究院 地址 210028 江苏省南京市红山路十 字街 100号 (72)发明人 金乔梅　张健　蒋翠花　高萌　 张东建　姚楠　 (51)Int.Cl. C07D 487/04(2006.01) A61K 31/519(2006.01) A61K 31/5377(2006.01) A61P 3/06(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 35/02(2006.01) (54)发明名称 嘧啶并吡唑类化 合物及其应用 (57)摘要 本发明公开了一类嘧啶并吡唑化合物及其 应用， 该化合物对双特异性激酶Mps1(单极纺锤 体1， 也称TTK))具有很好的抑制活性， 可作为 Mps1抑制剂， 用于制备预防和/或治疗生物体内 与Mps1过表达介导相关的疾病的药物以及与血 管新生或癌转移相关的疾病的药物。 权利要求书6页 说明书22页 CN 115368366 A 2022.11.22 CN 115368366 A 1.通式I的化合物或其药学上可接受的盐、 前药、 晶型、 立体异构体、 互变异构体、 水合 物或溶剂合物： 式I中， X选自‑CR5R6‑、‑NR5‑、 O或S， 其中R5、 R6各自独立 地表示氢、 氘、 卤素、 烷基、 芳基或Het； Y选自‑NR7‑、 O或S， 其中R7各自独立 地表示氢、 氘、 卤素、 烷基、 芳基或Het； Q选自‑NR8CONR9‑、‑CONR8‑、‑NR8CO‑、‑CO‑、‑NR8SO2NR9‑、‑SO2NR8‑、‑NR8SO2‑、‑SO2‑、‑ NR8‑、‑NR8(CH2)nNR9‑、‑NR8(CH2)nO‑或‑CR8R9， 其中n＝1、 2、 3、 4或5， R8、 R9各自独立地表示氢、 氘、 烷基、 芳基或Het； 环A选自3‑10元环烷基、 3 ‑10元杂环基、 6 ‑10元芳基、 5 ‑10元杂芳基； R1选自氢、 卤素、 羟基、 烷氧基、 烷基、 芳基或Het； R2选自氢、 卤素、 羟基、 烷氧基、 烷基、 芳基或Het； R3选自氢、 卤素、 羟基、 烷氧基、 烷基、 芳基或Het； R4选自氢、 卤素、 羟基、 烷氧基、 烷基、 芳基或Het； 烷基为1‑6个碳原子的直链或支链饱和烃基、 3 ‑6个碳原子的环状饱和烃基， 或连有1 ‑6 个碳原子直链或支 链饱和烃基的3 ‑6个碳原子的环状饱和烃基； 上述基团中， 芳基为选自苯基、 萘基、 苊基或四氢萘基的碳环， 其各自任选被1、 2或3个 取代基取代， 各取代基独立地选自氢、 烷基、 氰基、 卤素、 硝基、 卤代烷基、 羟基、 巯基、 烷氧 基、 烷硫基、 烷氧基烷基、 芳 烷基、 二芳基烷基、 芳基或Het； Het为选自哌啶基、 吡咯基、 吡唑基、 咪唑基、 呋喃基、 噻吩基、 噁唑基、 异噁唑基、 噻唑 基、 异噻唑基、 吡啶基、 嘧啶基、 吡嗪基或哒嗪基的单环杂环； 或选自喹啉基、 喹喔啉基、 吲哚 基、 苯并咪唑基、 苯并噁唑基、 苯并异噁唑基、 苯并噻唑基、 苯并异噻唑基、 苯并呋喃基、 苯并 噻吩基、 2,3 ‑二氢苯并[1,4]二氧杂环己烯基或苯并[1,3]二氧杂环戊烯基的双环杂环； 各 单环或双环杂环任选被1、 2或3个取代基取代， 各取代基独立选自卤素、 卤代烷基、 羟基、 烷 基或烷氧基； 卤素选自氟、 氯、 溴或碘。 2.根据权利要求1所述的化 合物， 其特 征在于： 式I中， X为‑NR5‑或O， 其中R5选自氢、 氘、 卤素、 烷基、 芳基或Het； Y选自‑NR7‑或O， 其中R7各自独立 地表示氢、 氘、 卤素、 烷基、 芳基或Het； Q选自‑NR8CONR9‑、‑CONR8‑、‑NR8CO‑、‑CO‑、‑NR8SO2NR9‑、‑SO2NR8‑、‑NR8SO2‑、‑NR8(CH2) nNR9‑、‑SO2‑或‑CR8R9， 其中n＝1、 2、 3、 4或5， R8、 R9各自独立 地表示氢、 氘、 烷基、 芳基或Het； 环A选自3‑10元环烷基、 3 ‑10元杂环基、 6 ‑10元芳基； R1选自氢、 烷氧基、 烷基、 芳基或Het； R2选自氢、 卤素、 羟基、 烷氧基、 烷基、 芳基或Het；权　利　要　求　书 1/6 页 2 CN 115368366 A 2R3选自氢、 卤素、 烷氧基、 烷基、 芳基或Het； R4选自氢、 羟基、 烷氧基、 烷基、 芳基或Het。 3.根据权利要求1所述的化 合物， 其特 征在于： 式I中， X为‑NR5‑， 其中R5选自氢、 氘或烷基； Y选自O； Q选自‑NR8CONR9‑、‑NR8CO‑、‑NR8SO2NR9‑、‑NR8(CH2)nNR9‑、‑NR8SO2‑或‑CR8R9， 其中n＝1、 2、 3、 4或5， R8、 R9各自独立 地表示氢、 氘、 烷基、 芳基或Het； 环A选自6‑10元芳基； R1选自氢、 烷氧基、 烷基或芳基； R2选自氢、 卤素、 羟基、 烷氧基或烷基； R3选自氢、 烷氧基或烷基； R4选自氢、 烷氧基、 烷基、 芳基或Het。 4.根据权利要求1所述的化 合物， 其特 征在于： 式I中， X为‑NH‑； Y选自O； Q选自‑NR8(CH2)nR9N‑或‑N(CH2)nN‑， 其中n＝ 1或2， R8、 R9各自独立地表 示氢、 氘、 烷基、 芳 基或Het； R1为氢或烷基； R2选自氢、 卤素或烷基； R3选自氢、 烷氧基或烷基； R4选自氢、 烷氧基、 烷基、 芳基或Het。 5.根据权利要求1所述的化合物， 其特征在于： 所述药学上可接受的盐包括通式I的化 合物与下列酸形成的酸加成盐： 盐酸、 氢溴酸、 硫酸、 磷酸、 甲磺酸、 苯磺酸、 对甲苯磺酸、 萘 磺酸、 柠檬酸、 酒石酸、 乳酸、 丙酮酸、 乙酸、 马来酸或琥珀酸、 富马酸、 水杨酸、 苯基乙酸、 杏 仁酸； 还包括通式I化合物与无机 碱形成的酸式盐。 6.根据权利要求5所述的化合物， 其特征在于： 所述药学上可接受 的盐包括碱性金属阳 离子盐、 碱土金属阳离 子盐和铵阳离 子盐。 7.根据权利要求1所述的化 合物， 其特 征在于： 式I的化 合物为下述 化合物中的一种：权　利　要　求　书 2/6 页 3 CN 115368366 A 3