(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210880290.8 (22)申请日 2022.07.25 (71)申请人 广州六顺 生物科技有限公司 地址 510700 广东省广州市黄埔区开源大 道11号B2栋901室 (72)发明人 刘兵　周希杰　黄德贤　王浩然　 黄桐堃　蔡瀚　吴俊杰　廖春书　 马彬　麦张南南　王思明　邓联武　 董俊军　徐国熙　朱冬宁　殷陈森　 (74)专利代理 机构 华进联合专利商标代理有限 公司 44224 专利代理师 闫策 (51)Int.Cl. C07D 239/88(2006.01) A61P 35/00(2006.01)C07C 271/58(2006.01) C07C 275/34(2006.01) (54)发明名称 喹唑啉类衍 生物及其制备方法 (57)摘要 本发明涉及一种1 ‑环丙基‑3‑(4‑((6,7‑二 甲氧基喹唑啉 ‑4‑基)氧基)苯基)脲的制备方法， 包括如下步骤： 将结构为 的化合 物Ⅲ和环丙胺进行酰胺化反应， 制得结构为 的化合物 Ⅱ， 再将化合物 Ⅱ 和结构为 的唑啉衍生物 Ⅱ进行反 应， 制得结构为 的喹唑 啉衍生物I。 该制备方法原料易得、 操作简单， 总收率高且副产物含量少， 产物纯度高于99.5％， 适合大规模生产。 权利要求书2页 说明书12页 附图1页 CN 115057824 A 2022.09.16 CN 115057824 A 1.一种喹唑啉衍 生物的制备 方法， 其特 征在于， 包括如下步骤： 制备化合物 Ⅱ： 在第二碱存在条件下， 将结构为 的化合物 Ⅲ和环丙胺于 第二溶剂中进行酰胺化反应， 制得结构为 的所述化合物 Ⅱ； 其中， R选自取 代或未取代的苯基、 取代或未 取代的C1～C4 烷基； 制备化合物I： 将所述化合物 Ⅱ和结构为 的喹唑啉衍生物 Ⅱ进行反应， 制 得结构为 的喹唑啉衍生物I， 即为所述化合物I； 其中， X选自F、 Cl、 Br或I。 2.根据权利要求1所述喹唑啉衍生物的制备方法， 其特征在于， 制备所述化合物 Ⅱ的步 骤中： 所述第二碱选自环丙胺、 三乙胺、 N,N ‑二异丙基乙胺、 吡啶、 氢氧化钠、 氢氧化钾、 叔丁 醇钠、 叔丁醇钾、 叔 丁醇锂和乙醇钠中的一种或多种； 及/或， 所述化合物Ⅲ中， R为取代或未 取代的苯基； 及/或， 所述第二溶剂选自甲醇、 乙醇、 异丙醇、 丁醇、 乙腈、 二氯甲烷、 三氯甲烷、 二甲基亚砜和 N,N‑二甲基甲酰胺中的一种或几种； 及/或， 所述酰胺化反应的反应温度为20℃～6 0℃。 3.根据权利要求2所述喹唑啉衍生物的制备方法， 其特征在于， 制备所述化合物 Ⅱ的步 骤中： 所述 化合物Ⅲ和所述环丙胺的摩尔比为1:(1.0～ 2.5)； 及/或， 所述第二碱和所述 化合物Ⅲ的摩尔比为(0.9 ～3.0)： 1。 4.根据权利要求3所述喹唑啉衍生物的制备方法， 其特征在于， 制备所述化合物 Ⅱ的步 骤中， 还包括对所述化合物 Ⅱ进行分离纯化的步骤： 进 行所述酰胺 化反应之后， 反应降温至 10±5℃， 搅拌1h～3 h， 过滤， 干燥， 重结晶。 5.根据权利要求1所述喹唑啉衍生物的制备方法， 其特征在于， 所述化合物 Ⅲ通过包括 如下步骤的制备方法获得： 以4 ‑氨基苯酚和氯甲酸酯类化合物为原料发生酯化反应， 制得 4‑羟基苯氨基甲酸酯类化 合物， 即为所述 化合物Ⅲ。 6.根据权利要求5所述喹唑啉衍生物的制备方法， 其特征在于， 所述氯甲酸酯类化合物 选自氯甲酸苯酯、 氯甲酸苄酯、 氯甲酸甲酯、 氯甲酸乙酯、 氯甲酸异丙酯、 氯甲酸丁酯中的一 种或几种。 7.根据权利要求1所述喹唑啉衍生物的制备方法， 其特征在于， 制备所述化合物I的步 骤包括： 于惰性气 体保护条件下， 在第三碱存在条件下， 将所述化合物 Ⅱ溶于第三溶剂， 于0 ～30℃加入 所述喹唑啉衍生物 Ⅱ， 然后升温至10℃ ～60℃， 反应1～6小时， 制得所述喹唑啉 衍生物Ⅰ。权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 115057824 A 28.根据权利要求7所述喹唑啉衍生物的制备方法， 其特征在于， 制备所述化合物I的步 骤中， 所述第三溶剂选自二甲基亚砜、 N,N ‑二甲基甲酰胺、 N,N ‑二甲基乙酰胺、 N ‑甲基吡咯 烷酮和环丁砜中的一种或几种。 9.根据权利要求8所述喹唑啉衍生物的制备方法， 其特征在于， 制备所述化合物I的步 骤中， 还包括对所述化合物 Ⅰ进行分离纯化的步骤： 将所述化合物 Ⅱ和所述喹唑啉衍生物 Ⅱ 进行反应之后， 加入 水， 于15±5℃搅拌0.5～2小时， 过滤得到滤饼， 将滤饼在第四溶剂中打 浆， 过滤得固体， 干燥。 10.式(Ⅲ)所示化合物或式( Ⅱ)所示的1 ‑环丙基‑3‑(4‑羟基苯基)脲在制备威顺替尼 中的应用； 其中， R为苯基或取代的苯基。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 115057824 A 3